Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби® Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.
Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.
Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ1 в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT2 также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT1 в 10000 раз выше, чем к рецептору AT2.
Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.
Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT1.
Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.
Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.
Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.
В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.
В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).
зарегистрировано
НИЖФАРМ АО (Россия)
произведено
TAKEDA IRELAND Limited (Ирландия)
или ХЕМОФАРМ ООО (Россия)
фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества
TAKEDA IRELAND Limited (Ирландия)
или ХЕМОФАРМ ООО (Россия)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| азилсартана медоксомил калия | 42.68 мг, |
| что соответствует содержанию азилсартана медоксомила | 40 мг |
| хлорталидон | 12.5 мг |
[PRING] маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, фумаровая кислота, натрия гидроксид, гипролоза, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный, макрогол 8000.
14 шт. - блистеры алюминиевые (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (4) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (7) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые.
| 1 таб. | |
| азилсартана медоксомил калия | 42.68 мг, |
| что соответствует содержанию азилсартана медоксомила | 40 мг |
| хлорталидон | 25 мг |
[PRING] маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, фумаровая кислота, натрия гидроксид, гипролоза, кросповидон, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный, макрогол 8000.
14 шт. - блистеры алюминиевые (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (4) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры алюминиевые (7) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные.
Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби® Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.
Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.
Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ1 в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT2 также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT1 в 10000 раз выше, чем к рецептору AT2.
Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.
Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT1.
Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.
Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.
Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.
В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.
В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).
Азилсартана медоксомил
Всасывание
После приема внутрь азилсартана медоксомил быстро превращается в активную форму - азилсартан. Cmax азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.
Фармакокинетические параметры (Тmax, Cmax, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.
Распределение
Vd азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется O-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.
Выведение
Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.
Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.
Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
Хлорталидон
Всасывание
После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. Cmax хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.
Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако Cmax на 45-47% выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби® Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.
Распределение
В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.
Метаболизм и выведение
Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.
Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т1/2 хлорталидона составляет около 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.
При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.
Не имеется данных о фармакокинетике хлорталидона при печеночной недостаточности.
Данных о различиях фармакокинетики у мужчин и женщин не имеется.
Данных о различиях фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности не имеется.
Препарат Эдарби® Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи.
Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби® Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут.
При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби® Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.
Препарат Эдарби® Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.
В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби® Кло.
Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби® Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы препарата.
Нет клинического опыта применения препарата Эдарби® Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения (см. раздел Противопоказания). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.
У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби® Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов.
У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби® Кло по причине отсутствия клинического опыта применения.
У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби® Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.
Азилсартана медоксомил (монотерапия)
Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.
Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.
Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК, контролю жизненных показателей и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.
Хлорталидон (монотерапия)
Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.
Лечение: специфического антидота нет. При выраженном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.
Литий
Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби® Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.
Азилсартана медоксомил
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2
У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II, в т.ч. азилсартана медоксомил, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.
Двойная блокада РААС
Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или препаратами, содержащими алискирен, связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая азилсартана медоксомил) с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.
Хлорталидон
Сердечные гликозиды
Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.
Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона
Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.
Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.
Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.
Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета2-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.
Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.
Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.
Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.
Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.
Применение препарата Эдарби® Кло противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Как и при применении любого другого препарата, оказывающего влияние на РААС, могут возникать повреждения плода (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) во II и III триместре беременности.
Если применение препарата произошло во II и III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование черепа и выделительной функции почек плода.
У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартаном медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, почечная недостаточность, гиперкалиемия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению, а также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.
Сразу после подтверждения беременности следует прекратить прием препарата Эдарби® Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения во время беременности.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс.
Хлорталидон экскретируется в грудное молоко.
При необходимости применения препарата Эдарби® Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности.
Фертильность
Данных о влиянии препарата Эдарби® Кло на репродуктивную функцию у людей нет. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что азилсартана медоксомил не оказывал влияния на репродуктивные способности самцов или самок крыс.
Определение частоты побочных реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).
| Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Азилсартана медоксомил + Хлорталидон | Азилсартана медоксомил | Хлорталидон |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Нечасто | - | - |
| Тромбоцитопения | - | - | Редко | |
| Агранулоцитоз | - | - | Редко | |
| Эозинофилия | - | - | Редко | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Гиперурикемия | Часто | Нечасто | - |
| Гиперлипидемия | - | - | Очень часто | |
| Гипокалиемия | Нечасто | - | Очень часто | |
| Повышение содержания калия | Нечасто | - | - | |
| Гипонатриемия | Нечасто | - | - | |
| Гипомагниемия | - | - | Часто | |
| Гиперкальциемия | - | - | Редко | |
| Глюкозурия | - | - | Редко | |
| Обострение течения подагры | Нечасто | - | - | |
| Декомпенсация имеющегося сахарного диабета | - | - | Редко | |
| Гипохлоремический алкалоз | - | - | Очень редко | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение | Часто | Часто | - |
| Постуральное головокружение | Часто | - | - | |
| Головная боль | - | Нечасто | Редко | |
| Обморок (синкопе) | Часто | - | - | |
| Парестезия | Нечасто | - | - | |
| Со стороны органа зрения | Хориоидальный выпот | - | - | Частота неизвестна |
| Со стороны сердца | Аритмия | - | - | Редко |
| Со стороны сосудов | Выраженное снижение АД | Часто | Нечасто | Часто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Аллергический отек легких | - | - | Редко |
| Со стороны ЖКТ | Диарея | Часто | Часто | - |
| Тошнота | Часто | Нечасто | - | |
| Рвота | Нечасто | - | - | |
| Потеря аппетита | - | - | Часто | |
| Желудочно-кишечные расстройства | - | - | Часто | |
| Запор | - | - | Редко | |
| Боль в животе | - | - | Редко | |
| Панкреатит | - | - | Очень редко | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Внутрипеченочный холестаз или желтуха | - | - | Редко |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Кожная сыпь | Нечасто | Нечасто | - |
| Кожный зуд | Нечасто | Нечасто | - | |
| Крапивница | - | - | Часто | |
| Ангионевротический отек | Редко | Редко | - | |
| Фотосенсибилизация | - | - | Редко | |
| Кожный васкулит | - | - | Редко | |
| Со стороны костно-мышечной системы | Мышечный спазм | Нечасто | Нечасто | - |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Аллергический интерстициальный нефрит | - | - | Редко |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость | Часто | Нечасто | - |
| Периферические отеки | Часто | Нечасто | - | |
| Снижение потенции | - | - | Часто | |
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение активности КФК | - | Часто | - |
| Повышение концентрации креатинина | Очень часто | Нечасто | - | |
| Повышение концентрации мочевины | Часто | - | - | |
| Повышение концентрации глюкозы | Нечасто | - | - |
Описание отдельных побочных реакций
При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций (выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина) увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.
Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби® Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.
При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения побочной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.
Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, пациенту следует сообщить об этом врачу.
- эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
- повышенная чувствительность к азилсартана медоксомилу, хлорталидону, другим производным сульфонамида или к любому из компонентов препарата;
- рефрактерная гипокалиемия;
- рефрактерная гипонатриемия;
- рефрактерная гиперкальциемия;
- анурия;
- одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
- одновременный прием препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м2);
- трудно контролируемый сахарный диабет;
- нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (отсутствует опыт применения);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
- тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA);
- нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
- нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
- ишемическая кардиомиопатия;
- ишемические цереброваскулярные заболевания;
- состояние после трансплантации почки;
- состояния, сопровождающиеся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
- первичный гиперальдостеронизм;
- гиперурикемия, подагра;
- бронхиальная астма;
- системная красная волчанка;
- стеноз аортального и митрального клапана;
- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
- возраст старше 75 лет;
- одновременное применение препаратов лития;
- аллергические реакции на пенициллин в анамнезе.
Азилсартана медоксомил
Двойная блокада РААС
Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II или препаратами, содержащими алискирен, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, гиперкалиемии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби® Кло.
Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Трансплантация почки
Данные о применении препарата Эдарби® Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.
Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса
У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби® Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби® Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.
Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
При назначении препарата Эдарби® Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.
Литий
Как и в случае других АРА II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби®Кло (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
Хлорталидон
Нарушение функции почек
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать азотемию у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять препарат с учетом степени снижения клубочковой фильтрации.
Как и другие тиазидоподобные диуретики, хлорталидон неэффективен при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин.
Нарушение функции печени
При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение препарата Эдарби® Кло противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени препарат следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса может вызвать печеночную кому.
Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения
Калий
При приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может возникать гипокалиемия. Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий). У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия усиливает токсическое действие последних и может предрасполагать к сердечным аритмиям.
Следует регулярно контролировать содержание калия, особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов, принимающих сердечные гликозиды для лечения хронической сердечной недостаточности, у пациентов с несбалансированной диетой (пищей с низким содержанием калия) или у пациентов с жалобами на расстройства ЖКТ (рвота, диарея). При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.
Натрий
Как и другие диуретические препараты, хлорталидон в редких случаях может вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям.
Кальций
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.
Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием препарата перед исследованием функции паращитовидных желез.
Глюкоза
Может возникать нарушение толерантности к глюкозе. Следует проявлять осторожность в том случае, если препарат применяют у пациентов с известной предрасположенностью к сахарному диабету.
Гиперурикемия
У некоторых пациентов, получающих хлорталидон или другие тиазидные диуретики, может развиться гиперурикемия или быть спровоцирована подагра с клинической симптоматикой. Препарат не следует назначать пациентам с подагрой с клинической симптоматикой.
Липиды
При длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может повышаться концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови.
Нарушения со стороны иммунной системы
Имеются сообщения о том, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызвать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.
У пациентов, получающих тиазидоподобные диуретики (включая хлорталидон), реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.
Фоточувствительность
Описаны случаи развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. Если продолжение приема препарата необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.
Хориоидальный выпот/острая миопия/острая закрытоугольная глаукома
Сульфонамиды и их производные, в т.ч. тиазидоподобные диуретики, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с нарушением полей зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно быстрее отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени по причине отсутствия клинического опыта применения.
По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби® Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.