Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
Клиническая эффективность и безопасность
Безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 7 двойных слепых исследованиях с участием более 100000 пациентов: исследование CAPRIE, сравнение клопидогрела с АСК, а также исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо; оба лекарственных препарата назначались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.
Недавно перенесенный ИМ, недавно перенесенный инсульт и диагностированное ЗПА
В исследование CAPRIE были включены 19185 пациентов с атеротромбозом, который проявился в виде недавно перенесенного ИМ (< 35 дней), недавно перенесенного ИИ (от 7 дней до 6 месяцев) или установленного ЗПА. Пациенты были рандомизированы по группам, получавшим клопидогрел в суточной дозе 75 мг, или АСК в суточной дозе 325 мг, и оставались под наблюдением в течение 1–3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших ИМ, большинство пациентов получали АСК в течение первых нескольких дней после острого ИМ. Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка - ИМ, ИИ и сосудистая смерть) по сравнению с АСК. Анализ общей смертности, как вторичной конечной точки, не выявил значимого различия между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6.0%).
При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (ИМ, ИИ и ЗПА) наибольший эффект терапии наблюдался у пациентов, включенных в исследование в связи с ЗПА (особенно тех, у кого в анамнезе был ИМ) и более слабый эффект (незначительно отличающийся от АСК) у пациентов, перенесших инсульт. У пациентов, включенных в исследование только на основании недавно перенесенного ИМ, результат в группе клопидогрела был численно хуже, но статистически не отличался от АСК. Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов старше 75 лет был менее выражен, чем у пациентов в возрасте ≤ 75 лет.
ОКС
В исследование CURE было включено 12562 пациента, перенесших ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), у которых в течение последних 24 ч появилась боль в области грудной клетки или симптомы, указывающие на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у пациентов были либо изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, либо повышенный уровень кардиоферментов, либо уровень тропонина I или T, по крайней мере, в 2 раза превышающий верхний предел нормы. Пациенты были рандомизированы в группы лечения клопидогрелом (нагрузочная доза – 300 мг, затем 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), которые принимали в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз/сут) и другими стандартными препаратами. Пациенты получали лечение в течение периода длительностью до 1 года. В исследовании CURE 823 пациента (6.6%) получали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарин вводили более чем 90% пациентов. Сопутствующая терапия гепарином не оказывала значимого влияния на относительную частоту развития кровотечений при приеме клопидогрела и плацебо.
Количество пациентов, у которых была первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ИМ или инсульт), составило 582 (9.3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11.4%) – в группе, получавшей плацебо, a относительный риск был снижен на 20% у группы, получавшей клопидогрел (снижение относительного риска на 17% – при консервативном лечении пациентов, на 29% – при выполнении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и на 10% – при выполнении АКШ). После 3 месяцев лечения преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, больше не увеличивалось, в то время как риск кровотечения сохранялся.
Количество пациентов с комбинированной первичной конечной точкой (смерть от ССЗ, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 человек (16.5%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18.8%) – в группе, получавшей плацебо. Влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.
Положительные эффекты, наблюдаемые при применении клопидогрела, не изменялись при кратковременном или длительном применении других сердечно-сосудистых препаратов (таких как гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ), антагонисты GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз/сут).
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивалась в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY участвовал 3491 пациент, которые поступили в стационар в течение 12 ч после развития ИМ с подъемом сегмента ST и которым была показана тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (нагрузочная доза – 300 мг, затем 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем от 75 до 162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Пациентов наблюдали в течение 30 дней.
Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии в инфаркт-связанной коронарной артерии на ангиограмме перед выпиской, смерть или повторный ИМ до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ к 8 -му дню или к выписке из больницы.
15% пациентов в группе клопидогрела и 21.7% в группе плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6.7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела). Это, в основном, обусловлено уменьшением окклюзии в инфаркт-зависимых коронарных артериях. Эта преимущество оставалось постоянным во всех предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу используемого фибринолитика или гепарина подгруппах пациентов.
Исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 включало 45852 пациента, поступивших в течение 24 ч с момента появления симптомов подозреваемого ИМ, что подтверждалось отклонениями на ЭКГ (т.е. подъемом сегмента ST, снижением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и развитие повторного инфаркта, инсульта или смерть. Популяция включала 27.8% женщин, 58.4% пациентов в возрасте 60 лет и старше (26% ≥70 лет) и 54.5% пациентов, получавших фибринолитики.
Клопидогрел значительно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9%, что составляло абсолютное снижение на 0.5 и 0.9%, соответственно. Это преимущество оставалось постоянным для групп пациентов разного возраста, пола, принимающих или не принимающих фибринолитики, и наблюдалось уже через 24 ч.
Деэскалация ингибиторов рецепторов P2Y12 в терапии ОКС
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого ИМ изучался в 2 рандомизированных инициированных исследователем клинических исследования